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書籍と雑誌の要約と解説

やさしい痛風・高尿酸血症

痛風の標準的教科書

装丁
やさしい痛風・高尿酸血症 やさしい痛風・高尿酸血症
西田琇太郎
日本医事新報社
ISBN4-7849-5018-4
2001/06/20(1984/10/25)
¥3700
目次
  1. プリン体
    1. プリン体の役割
    2. プリン体の合成と分解
  2. 尿酸とは
    1. 尿酸の分解と排泄
    2. 尿酸の生理的な作用
  3. 高尿酸血症とは
    1. 血清尿酸値の正常範囲は7.0mg/dl以下
    2. 血清尿酸値に影響する因子
    3. 高尿酸血症、痛風の遺伝
  4. 高尿酸血症となるメカニズム
    1. 尿酸が過剰につくられる場合
    2. 尿酸が排泄されない場合
    3. 尿酸産生過剰型と排泄低下型を鑑別する方法
  5. 痛風とは
    1. 痛風の症状は
    2. 痛風の診断は
    3. 痛風の経過と死因
    4. 痛風の歴史
  6. 痛風の正しい治療
    1. 急性関節炎の治療
    2. 食事療法
    3. 薬物療法:尿酸排泄を促進させる薬
    4. 薬物療法:尿酸の生成を抑制する薬
    5. 薬物療法:尿酸を分解する酵素ウリカーゼ
    6. 薬物療法:尿アルカリ化剤|
    7. 無症候性高尿酸血症は治療が必要か
  7. 痛風とまちがえやすい病気
    1. 痛風によく似た仮性痛風
    2. 稀な塩基性リン酸カルシウム結晶沈着症
    3. 多くの関節が痛む慢性関節リウマチ
    4. 過剰使用による変形性関節症
    5. 急増している外反母趾
  8. 痛風に合併しやすい病気
    1. 高血圧と動脈硬化
    2. 寿命を縮める肥満と高脂血症
    3. 最近急増した糖尿病
    4. 最も恐ろしい腎臓障害
    5. 再発しやすい尿路結石
  9. プリン代謝異常症
    1. レッシュ・ナイハン症候群
    2. PRPP合成酵素活性亢進症
    3. アデニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症
    4. アデノシンデアミナーゼ欠損症
    5. プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症
    6. 5′-ヌクレオチダーゼ欠損症
    7. アデニロサクシナーゼ欠損症
    8. AMPデアミナーゼ欠損症
    9. キサンチン尿症
    10. 低尿酸血症
文献
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内容

ウリカーゼ[P.20_145]

尿酸を特異的に分解する酵素ウリカーゼはヒトにはない。
ヒトは進化の過程でウリカーゼ遺伝子に突然変異がおき,活性のあるウリカーゼはつくられない。
ヒトではウリカーゼ遺伝子,第5エクソンの第114番目の塩基CがTに変異し,
CGAアルギニンのコドンがTGAと終止コドンになっていることが報告されている(1)

*   *   *

イタリア、フランスではウリカーゼが治療薬
(商品名:ウリコザイム)として臨床的に用いられている。

<中略>

ウリカーゼを体内で作用させる試みは1941年,
Oppenheimer(58)らがトリに投与したのが最初である。
ブタの肝臓より粗精製したウリカーゼを筋注もしくは静注すると
約68~79%の尿酸が分解され,血清尿酸値は著名に低下した。
同様の効果はAltmanら(59)によっても確認された。
しかし,投与を重ねるとアナフィラキシー反応をきたした。

ヒトへのウリカーゼの最初の投与はLondonら(60)により1957年,試みられた。
55歳の痛風男性と63歳の健常男性にトルエンで無菌化した動物のウリカーゼ104Uを静注し,
血清尿酸値は7.0mg/dlより5.5mg/dl、5.0mg/dlより3.0mg/dlとそれぞれ低下し,
尿中アラントイン排泄量も一時的に約5倍,増加した。

ついで1968年,Kisselら(61)はアスペルギルスより精製したウリカーゼをヒトに投与した。
500Uの投与では作用は弱く血清尿酸値はわずかに低下したのみであった。
しかし13名に800Uを静注もしくは筋注すると血清尿酸値は約40%低下し,
4~7日後にもとの尿酸値となった。尿中へのアラントイン排泄は著名に増加した。
血液生化学などもまったく変化せず,特に毒性は認められなかった。

ヒトに投与したウリカーゼが体内で働いて尿酸を分解したことは確実である。
しかし作用は弱く,一時的で,抗体が産生され使用は制約された。

尿酸[P.29-32_111-112]

  • Double mutation theory[P.29-30]
  • 痛風天才説[P.31-32]
  • 顕微鏡を発明したLeeuwenhoek(1679年)は,痛風結節に針状の結晶が存在することを初めて観察した。この結節はchalkもしくはcalciumより構成されていると信じられていた。[P.111]
  • スウェーデンの生化学者Scheele(1776年)は腎臓結石より尿酸を分離した。しかし痛風と尿酸の関係は示していない。ついで21年後,英国の化学者Wallstonは彼自身の耳の痛風結節より尿酸を証明した。[P.111]
  • 血液中に尿酸が増加することを示したのはGarrod(1854年)である。[P.111]
  • 1899年,Freudweilerは尿酸塩の微小な針状結晶を動物に注射して急性炎症が惹起されることを示し,Garrodの尿酸塩の沈着が痛風の原因であるという仮説を立証した。彼はまた,皮下に尿酸塩結晶を注入することにより痛風結節に類似した組織像を呈することも示した。[P.111]
  • McCarty,Hollanderにより1961年,痛風の急性関節炎の関節液より尿酸塩の結晶が証明され,痛風と尿酸の関連が明確にされた。[P.112]
  • 尿酸の化学構造はMiescher(1871年)により,キサンチンはMarcet(1817年),ヒポキサンチンはScherer(1850年),グアニンはUnger(1850年),アデニンはKossel(1883年)によりそれぞれ明らかにされた。[P.112]
  • 1898年、Fischerは尿酸がプリン体であること,プリン体は共通の核を有することも明らかにし,プリン体の合成法も考案した。[P.112]
Double mutation theory[P.29-30]

尿酸も活性酸素の毒性を消去するという報告がなされている(3)
活性酸素の消去剤としてはアスコルビン酸(ビタミンC)が最も強力である。
しかしヒトは進化の過程でアスコルビン酸合成酵素の遺伝子に突然変異がおきて
体内でのアスコルビン酸の合成能力を失った。
アスコルビン酸は果物などより摂取しなければならない。
このためヒトの血中アスコルビン酸濃度(約30μM)は低い。

この不利な状況をカバーするために尿酸を分解する酵素
ウリカーゼの遺伝子に突然変異が生じたのだとも考えられている
(double mutation theory)。
ヒトではウリカーゼ欠損のため尿酸は体内で分解されなくなり,
血中濃度も飽和に近い高い濃度(約300μM)となった。
尿酸がアスコルビン酸の機能を代行しているとも考えられる。
トコフェノール,メチオニン,グルタチオンなども活性酸素の消去剤であるが,
これらの血中濃度(約3μM)も低い。
血漿中の活性酸素消去作用の35~65%は尿酸であるという推定もなされている。
他の動物に比してヒトで発癌の頻度が減って寿命が減って寿命が延長したのは
この尿酸のためであるという仮説がある。

尿酸の作用としてはAmesら(15)の報告がよく知られている。
この研究では活性酸素による赤血球膜の脂質過酸化が,
血清の濃度より低い100μMの尿酸によって75%抑制されることが示された。

痛風天才説[P.31-32]

Brooksら(19)はミシガン大学教授の血清尿酸値を測定し,
業績,指導能力と尿酸値が有意に相関していたと報告した。
Stettenら(20)は海軍軍人で知能テストと血清尿酸の関連を検討し,
低いながらも有意の相関を認めた。
Dunnら(21)は指導階級の男性は高尿酸血症が多く,
筋肉労働者より血清尿酸値の平均値が高いこと,また高校生でも知能と血清尿酸値の相関を認めている。

<中略>

Essmanらはラットで血清尿酸値を上昇させると記憶能力,学習効果が良くなると報告した。

<中略>

尿酸もカフェインと同様の構造を有する。
しかし細胞には尿酸に対する受容体はない。
また尿酸がアデノシン受容体を介して働くこともない。

一方,Barreraら(22)は3~4歳の子供を2年間調査し
知的活動性と血清尿酸値はまったく関連がないことを認めた。
わが国では低尿酸血症の人が比較的多い。
しかし低尿酸血症でも大学教授など優秀な人も多く,知能が低いということはない。
また血清尿酸値が著しい高値を示すレッシュ・ナイハン症候群では攻撃的である。
しかしこの疾患で血清尿酸値を低下させても攻撃的性格はまったく変わらない。
精神病でも血清尿酸値と精神症状の関連を示唆する報告もなされている。
しかし血清尿酸値を低下させても精神病の症状が改善するとは考えられない。
さらに痛風で血清尿酸値を低下させる治療を行っても知能の働きが悪くなるということはない。

社会的地位が高く,経済的に恵まれた活動的な人が高プリン食を好み,
結果的に高尿酸血症になると考えられる。

マオリ族[P.42-43]

マオリ族は9世紀にcentralpacificからニュージーランドに移住した。
マオリ族の経済状態は必ずしも良くないが,ビールの消費量が多く脂肪や砂糖の摂取量も多い。
総カロリーは2560kcalでこのうち脂肪が125gと総カロリーの44%を占める。
このためマオリ族では肥満者が多く,痛風のみならず糖尿病,冠動脈疾患も著しく多い。
マオリ族では男性の59%,女性の40%が高尿酸血症で,
男性の10.2%,女性の1.8%が痛風である(1,2)
最近の調査でも高尿酸血症は15歳以上の男性の27.1%,女性の26.6%で,
痛風は6.4%と高頻度である(6)

マオリ族の痛風症の尿酸プール,尿酸のターンオーバー,尿酸生合成率などは調べられていないが,
尿酸クリアランスは平均で6.0ml/分と低下している。
痛風の臨床像,薬物に対する反応性には著しい特徴はない。
適切な治療がなされていないためか腎障害の合併が多く,腎不全による脂肪も高頻度である。
慢性腎不全による死亡はヨーロッパでは8.4人/10万人であるが,
マオリ族では54.5人/10万人で,しかも死亡年齢は46~64歳と比較的若年である。

女性痛風[P.44-46_100]

痛風症例に女性が占める割合はBauerら(8)3~7%,
Seegmillerら(9)は5%前後と報告している。
わが国では大島(10)らは2.8%,御巫らは0.94%と報告しており
欧米と同様,女性の痛風は少ない。

Mikkenlsen(4)らはMichiganで大規模な疫学調査を行い
血清尿酸値は小児期は男女に差がなく,思春期に徐々に上昇するが,
女性の血清尿酸値は男性に比し1.0mg/dl低値を示すこと,
閉経後,0.5mg/dl上昇することを報告した(図17)。
この事実は,その後行われたすべての疫学調査で確認された。
これらの事実は性ホルモンが尿酸の産生もしくは排泄に作用することによると考えられる。

痛風症ではデヒドロ・エピアンドロステロン(dehydroepiandrosterone:DHA)
の排泄が低値をしめすという報告もある(11)
DHAはアンドロゲンの前駆物質であるが,
グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ
(glucose-6-phosphate dehydrogenase:G-6-PD)活性を抑制する。
DHAが欠乏するとG-6-PDが上昇し,
このため尿酸生合成の亢進がおこるという推定もなされている(11)
またアンドロゲンは蛋白,核酸の合成を促進させる。
24時間尿中尿酸排泄量は女性に比して男性で大である。
しかし体表面積で補正すると,女性と男性でまったく差がない。
尿酸はラットではアラントインに分解されるが,
24時間の尿酸とアラントインの排泄量は
エストロゲンやテストステロンの投与で有意の変化を示さなかった(12)
性ホルモンによる尿酸の産生量の差が血清尿酸値の性差に影響するのではないと考えられる。

一方,腎臓の尿酸排泄能をしめす尿酸クリアランスは男性に比し
女性で著しい高値を示し,体表面積で補正してもこの差は有意である。
Mikkelsenは女性で血清尿酸値が閉経後上昇すること,
妊娠中はより低値を示すことからエストロゲンが尿酸値を定価させるのであろうと推定した。
Doyleら(13)も妊娠中には血清尿酸値が低下することを認めており,
この原因として腎臓における尿酸クリアランスが増大するためであろうとした。

Nichollsら(14)は性転換を行った男性に
合成エストロゲンであるスチルボエステロールを長期間投与し,
腎臓における尿酸クリアランスが増大して,血中の尿酸値が低下したことを報告した。
エストロゲンが尿酸排泄能を高めると考えられた。
Antonら(15)はピラジナミドとプロベネシドを用いて検討し,
女性では尿酸の分泌後の再吸収が低いことをしめした。
しかし女性の月経周期では排卵前の卵胞期よりも黄体期のほうがエストロゲン濃度が高いが,
血清尿酸値はむしろ黄体期のほうが高いと報告した。
またCowan(16)は閉経後エストロゲン投与をうけている女性では
血清尿酸値はむしろ高値をしめすことからエストロゲンの尿酸排泄作用に懐疑的である。

プロゲステロンや男性ホルモンの尿酸排泄能に及ぼす影響については報告されていない。

肥満[P.46-47]

大島(10)は痛風症の約60%が肥満者であったと報告している(図18)。
Burchら(17)(r=0.36),Bennettら(18)は血清尿酸値と体表面積との間に高い相関をみている。
Krizek(19)(男性にてr=0.60,女性でr=0.42),Deckerら(20)も体重と血清尿酸値との相関を示した。
われわれも血清尿酸値(対数変換)と体表面積(平方根)および体重(立方根)との間に,
それぞれ相関係数0.269,0.265という値を得ている。
Nichollsらによれば体重を減少させると血清尿酸値は低下するという。
そして体重減少後は尿中への尿酸排泄量も減少する傾向を示した。
体重減少により体液量が相対的に増加して,
このため血清尿酸値が低下するのではないかとも考えられていた。
しかしその後,肥満では尿酸排泄能が低下することが明らかにされた(21)

<中略>

表4 力士の血清尿酸値と痛風の頻度
入門後0~2年後 入門後2~5年後 関取 親方
検査人数 226 275 72 22
血清尿酸値 5.5 5.8 6.45 5.5
高尿酸血症 30 15 60 27
痛風患者数 0 7
(2.5)
8
(11.1)
2
(9.0)

力士の血清尿酸値は入門後しだいに上昇し痛風発症も高率となる。
力士を引退した親方では血清尿酸値は低下する。
(文献22より引用・改変)

日本の力士集団でも痛風の頻度が関取では11%と高率で,
血清尿酸値も同年齢の若者に比して高値を示す(表4)(22)
力士は1日5000~6000kcal摂取し,しかもその大部分が動物性蛋白質である。
力士の痛風症では遺伝的素因はみられない(23)
また力士を引退した親方では摂取カロリー,
運動量および精神的ストレスの減少などにより血清尿酸値も低下する。

蛋白質[P.70]

蛋白質の最終代謝産物は尿素で,
一部のアミノ酸がプリン生合成に利用されるのみで尿酸代謝への影響は少ない。
蛋白質の摂取により尿中への尿酸排泄が増加することはすでに
Taylerらにより1920年に明らかにされている。
Lewisらはグリシンを過剰投与したとき,尿中への尿酸排泄が増加することを報告し,
これは体内での尿酸の生成が亢進した結果であろうと推定した。
Bewinらは15N-グリシンを用いて痛風患者,
正常人とも高蛋白質で尿酸生成が亢進したことを明らかにしている。
動物実験で蛋白の投与によりプリン体の生合成に働く
酵素やプリン体を分解する酵素が誘導され活性が増加する。

鉛痛風[P.71]

鉛中毒による高尿酸血症にはいくつかの特徴がある。
腎障害,貧血,高血圧を合併していること,
尿酸排泄量は少なく,肥満や高脂血症はみられないことなどである(25)
診断は血液中や尿中もしくは毛髪などの鉛含量を測定することである。
鉛はポルフィリン代謝も障害するため,この代謝産物の測定も診断に役立つ。
しかしわが国では鉛中毒による高尿酸血症はみられない。

ケトン体[P.72]

脂肪摂取により尿中への尿酸排泄量が減少して血清尿酸値が上昇することは1920年代より知られていた。
Ogryzloは高脂肪食および絶食の尿酸代謝への影響を詳細に検討した。
高脂肪食(脂肪230g)では尿中への尿酸排泄量は1/2に減少し,
血清尿酸値は著明に上昇して痛風発作をきたした。
脂肪の種類としては動物性脂肪も植物性脂肪も結果は同様であった。
また7日間の絶食(水分のみ摂取)では血清尿酸値は2倍以上となり,尿酸排泄量は1/4に減少した。
絶食時には体内脂肪の利用亢進が起こり,ケトーシスとなる。
ケトン体を点滴静注しても明らかに腎臓からの尿酸排泄は低下する

痛風発作[P.81-82]

この急性関節炎は痛みが非常に激しく24時間で極限に達し,
治療しないで放置しても7~10日間で自然に消退することが特徴で,
このため痛風発作ともいわれている。

発作中は,微熱などの全身症状を伴うこともあり,採血して検査すると血沈も促進しており,
血液中の急性炎症の反応性物質であるCRPは強陽性となる。
また抹消血中の白血球数も増加する。
一般に痛風の初期には発作は単関節炎で,
同時に多くの関節炎を伴う多発性関節炎の頻度は約3%と極めて稀である。

また痛風発作にはコルヒチンという薬剤が特異的に著効を示すことも特徴で,
このためコルヒチンの効果は診断にも役立つ。

痛風発作の部位は下肢が多く,特に第1指の中足趾関節が多い。
この足の親指の中足趾関節の発作はpodagraと呼ばれる。
約60%の患者は初めての発作がpodagraで,また経過中には90%の症例がpodagraを経験する。
この理由としては歩行の際,全身の荷重関節であること,温度が低いことなどが考えられている。
ついで頻度の多いのは足関節,第2~5中足趾関節,膝関節,手指の関節,手関節,肘関節である。
膝関節などの大きい関節の発作は持続期間が長く,消褪までに1カ月くらいを要する。

痛風の初期にはこの発作は年に2~3回で,発作が消退すると何ら症状はない。
高尿酸血症を放置すると発作の回数が次第に増えてくる例が多い。

関節液[P.83]

痛風発作の関節液の粘度はあまり強くなく,淡淡色もしくは乳白色で不透明である。
関節液中の白血球数は10000~700000/μlと著しく増加しており,その70%は多核白血球である。
関節液中の尿酸,糖,乳酸濃度は血清とまったく同じで,アルブミン,グロブリン濃度はやや高値を示す。

痛風結節[P.83-84]

痛風結節は血流の乏しい部位にできやすく,好発部位は耳介である。
ついで結節は足趾関節,肘関節,手指,足背などの伸側部にできやすい(図28)。
大きさは芥子粒大~卵大で,孤立性,無痛性である。
痛風結節は時に神経を圧迫して筋萎縮
(上肢ではカルパールタンネル症候群,下肢ではタルザルタンネル症候群)をきたすこともある。
また手指では関節の運動制限,変形をきたすこともある。

<中略>

尿酸塩の結晶は関節液中の結晶に比して,非常に長くて大きいのが特徴である。

経過年数の短い症例では痛風結節の合併は少なく,初診時の頻度は10~60%と報告者によって異なる。

<中略>

Katzら(2)は正常の糖蛋白は尿酸の溶解能を高め,
結晶化を防いでいるが,糖蛋白の代謝異常もしくは
変性により尿酸溶解能が減少すると推定している。
Perriconeらも糖蛋白が尿酸塩の溶解能を2倍以上に増加させることを認めている。
糖蛋白の代謝異常などにより尿酸塩の結晶が析出すると推定されている。
さらにCa濃度などの種々の因子が尿酸塩の結晶化に関係している。
近年,結節形成,特に尿酸塩結晶形成への
マクロファージの役割を重視した報告もある(3)
すなわちマクロファージが尿酸を集積させるという推定である。

痛風結節は尿酸代謝改善剤の使用により血清尿酸値を低下させると減少,
消失していく。大きな結節は外科的切除すれば腎臓に負担を与えない。

多核白血球[P.89-91]

ビンブラスチンなどを投与して多核白血球を減少させておくと
尿酸塩結晶による炎症は惹起されないことがPhelpsらにより確認されている。
多核白血球膜が尿酸塩結晶を貪食すると,
白血球のリソソーム内の酵素が放出されることがRajan,Weissmanらにより明らかにされている。

多核白血球が尿酸塩結晶貪食後,リソソーム酵素を放出する機序として種々の説明がなされている。
多核白血球膜が尿酸塩結晶をとりかこんでファゴソームを形成すると,
リソソーム酵素が微小管を介してリソソーム内より細胞外へ放出されるという説明もなされている。
さらにファゴソームは白血球内のリソソームと融合してファゴリソソームを形成する。
そして尿酸塩結晶表面のOHとファゴリソソーム膜のリン脂質が水素結合で結合して膜が破壊され,
リソソーム内の酵素が細胞質内へ放出される。
このため白血球は破壊され,これらの酵素は細胞外へ放出されることになる。
動物でポリビニールピリドン-N-オキシド(polyvinylpyridone-N-oxide:PVPNO)のような
水素結合物質と尿酸塩結晶を同時に投与すると炎症は惹起されない。
すなわち尿酸塩結晶はPVPNOと水素結合をつくり多核白血球による貪食はブロックされる。

しかし最近,尿酸塩結晶の表面に免疫グロブリンのIgGが結合することが明らかにされた。
IgMも結合するがその量は少ない。
さらに補体のC3,フイブリノーゲン,フィブロネクチンや
キニノーゲンなども少し結合することが報告されている。
尿酸塩結晶がIgGの抗原結合部位Fabと結合すると,
Fc部分が多核白血球のFcレセプターに作用して貪食されやすくなる。
最近ではこのFcレセプターを介するほうが
水素結合による結合よりも多いと考えられている(7)
慢性関節リウマチと痛風は合併しないが,
これはリウマトイド因子が尿酸塩結晶と結合したIgGのFc部をブロックして,
多核白血球のFc受容体との結合を抑制するためという説もある。

低尿酸値痛風[P.101]

Loganらは20%の症例が6.8mg/dl以下であったと報告している。
この原因として発作のストレスによる
血中コルチコステロイドの増加などが推定されている(47)

<中略>

血清尿酸値7mg/dl以下の例で尿酸塩結晶が体内に析出している例が報告されている(49)
尿酸塩結晶の析出を抑制する因子が不足するのか,
尿酸塩結晶を析出させる因子が存在するのか不明である。
しかしこのような例は極めて稀である。
Hallらも血清尿酸値が6mg/dl以下の痛風は0.6%と極めて稀なことを報告している(50)

無症候性高尿酸血症[P.105-106]

同じ血清尿酸値が持続しても痛風を発症する人としない人がいる。
一部の高尿酸血症のみで痛風を発症する理由はまったく不明である。
組織中に尿酸塩の結晶化を促進させる因子が存在するのか,
もしくは結晶化を抑制する因子が欠乏すると痛風を発症するとも考えられる(12)

以前,尿酸は血液中では蛋白と結合しており,
この蛋白が減少すると尿酸が結晶化しやすいという報告もなされた。
しかしその後尿酸は蛋白とは結合しないことが明らかにされている。
しかし軟骨などにはポリサッカライドが豊富に存在する。
これは蛋白と結合しており糖蛋白という。
この糖蛋白は尿酸の溶解能を高め結晶化を防ぐと報告されている。
この糖蛋白の代謝異常もしくは変性などで性状が変化すると尿酸の溶解能が低下し,
結晶化しやすいと考えられている。

コルヒチン[P.108_120-122]

  • 紀元前15世紀,エジプトではコルヒチンの一種であるサフランが関節炎に使用されたことが記載されている。[P.108]
  • 紀元前5世紀,ビザンチン医師団は「ヘルメスの指」という名称でコルヒチンを使用していた。[P.108]
  • コルヒチンは中央アジアの草原に野生するユリ科の植物(コルヒカムオータムナーレ:秋咲きのイヌサフラン)より得られるアルカロイドで,紀元前より秘薬として使用されていた。この名前は黒海の東端の小アジアの町,コルヒス(Kolfhis)に由来している。初めて確実な痛風発作に用いたのはAlexander of Tralles(550年)である。[P.120]
  • 痛風発作への有効性が再発見されたのは18世紀の終り頃,フランスのHussonによる。[P.122]
  • コルヒチンはPelletierとCaventon(1820年)により抽出され,構造式はDewer(1945年)らにより解明された。[P.122]

世界痛風史[P.108-110]

  • Stukelyによれば,トロイの戦争時代のギリシアの指導者は痛風に悩まされていたという。この時代には痛風患者の足が動物の足のようであったために痛風は“a trap”と呼ばれていた(55)。[P.108-109]
  • 確実な痛風の存在はSmithとjonesの調査の結果明らかにされた。彼らはエジプトのヌビアの共同墓地から紀元前100年以上前に死亡したと推定される成人男性の足親指などの骨に大きな痛風結節を発見し,この結節に尿酸を含有することを化学的に証明した。[P.109]
  • 7000年以上前に死亡したエジプトのミイラには尿酸を含有する腎臓結石が発見されている。[P.109]
  • 痛風の最も古い臨床的な観察はHippocrates(BC460~375年頃)による。彼は痛風をpodagraと記載した。これはギリシア語のpous(足)とagra(関節炎)に由来している。[P.109]
  • Celsus(BC25年)も痛風は家族性に発症しやすいこと,ローマの指導者の多くが痛風であることを観察し,治療として規則正しい運動と,肥満を避けることを強調している。[P.109]
  • 痛風(gout)という語の使用は,有名なフランスの歴史家Villehardouinによる。[P.109]
  • 日本語で痛風といわれる理由や,いわれはじめた時期ははっきりしない。<中略>医学文献では近藤の「痛風性関節炎の1例」が最初の発表である。[P.110]
  • 痛風結節についてはGalen(131~200年)が最初に記載し,痛風には遺伝性があること,また遺伝の明らかな痛風はより重症であると述べた。[P.110]

ステロイド[P.125]

ステロイド剤は痛風発作に対しても優れた効果を有する。
この薬剤はリポコルチンの産生をきたし,抗炎症作用を示す(13)
ステロイド剤(商品名:プレドニンなど)5~6錠/日の経口投与,
静注(ヒドロコルチゾン100~200mg)(商品名:ソル・コーテフなど)
もしくは関節内注入(膝関節でメチルプレドニゾロン10~20mg)
(商品名:デポ・メドロールなど)で著明な効果がみられる。
しかし薬剤中止で再発作が起きやすいこと,
乱用による免疫機能抑制などの副作用を防ぐため,痛風では一般的には用いない。

サリチル酸[P.128]

尿酸排泄剤として最初に用いられたのはサリチル酸である。
1874年よりBussらによりサリチル酸はリウマチ性疾患の治療に用いられていたが,
Kunzeは痛風にも効果があったことを報告している。
1875年にSeeらはサリチル酸の投与により尿中への尿酸排泄が増加し,
痛風結節も縮小することを報告した。
その後1885年にSalomeらによりサリチル酸は大量では尿酸排泄を促進させるが,
少量では逆に抑制するというparadoxicalな作用を有することが明らかにされた。

ニコチン酸[P.187]

ニコチン酸は血清尿酸値を上昇させる。
この機序として,構造式がピラジナミドに似ていて
腎尿細管における尿酸分泌を減少させると考えられている。
しかしニコチン酸はプリン生合成の重要な基質である
ホスホリボシルピロリン酸の濃度を増加させて,
プリン生合成を亢進させるという報告もある。

キサンチン尿症[P.229-230]

キサンチンオキシダーゼ(xanthine oxidase)はヒポキサンチンをキサンチンに,
キサンチンを尿酸に代謝する酵素である。
キサンチン尿症はこのキサンチンオキシダーゼが欠損する疾患である。
Marcetらが1917年に初めて報告し,現在までに数10例が報告されている(60)

キサンチン尿症では血清尿酸値は0.5~1.0mg以下の低値で,
しかも尿中尿酸排泄量も0~80mg/日と少ない。
正常者の血清中のオキシプリン(ヒポキサンチンとキサンチン)濃度は
0.1~0.3mg/dlでヒポキサンチンのほうが多く,
尿中へはヒポキサンチンが9.7mg/日,キサンチンが6.1mg/日排泄されている(61)
一方,キサンチン尿症では血清中のオキシプリン濃度は
0.1~0.9mg/dlとあまり高値ではないが90%がキサンチンである。
尿中へはオキシプリンが100~500mg排泄されている。
オキシプリンは腎臓の糸球体に濾過されると尿細管でほとんど再吸収をうけないため,
血液より排泄されやすい。

多くの例では無症状であるが,約30%で尿路にキサンチン結石ができる(62)
ヒポキサンチンに比してキサンチンのほうが難溶性のためである。
オキシプリンの結晶が筋肉に沈着して筋障害を示した例も報告されている。
また関節炎を発症した例もあるが,関節液中にオキシプリンの結晶は発見されていない。

<中略>

治療は水分摂取を多くして尿量を増やすことと,プリン体の摂取を制限することである。
アロプリノールの高用量は
尿中のヒポキサンチンとキサンチンの比を逆転させるため有効という報告もある。
尿のアルカリ化は効果が弱い。
キサンチンの溶解度はpHの影響をあまりうけないためである。

低尿酸血症[P.230]

低尿酸血症の基準としては,血清尿酸値1.0~2.0mg/dl以下と報告者により異なっているが,
一般に2.0mg/dl以下を低尿酸血症とする報告が多い(65)
低尿酸血症の頻度は外国における6000例以上の調査で0.97~1.0%と報告されている(66)
一方,わが国の健康人を対象とした調査では,
この頻度は3.38%と報告されており,外国に比べてやや多い。
この理由としてわが国では血族結婚が多いことなどが推定されている。

表20 低尿酸血症の成因
尿酸産生低下 (1) プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)欠損症
(2) キサンチン尿症(キサンチノキシダーゼ欠損)
(3) 重症肝障害など
(4) 薬剤(アロプリノールなど)
尿酸排泄増加 (1) 特発性低尿酸血症
(2) ウィルソン病
(3) ファンコニ症候群
(4) ハルトナップ症候群
(5) 悪性疾患の一部(肺癌,ホジキン病,多発性骨髄腫など)
(6) その他(腸管栄養,細胞外液量増加,インスリン治療中の糖尿病,
  副甲状腺機能異常,抗利尿ホルモン分泌以上症候群)
(7) 薬剤(プロベネシド,スルフィンピラゾン,ベンズブロマロン,
  クロフィブラート,アセトヘキサミド,大量のサリチル酸,
  X線造影剤,一部の非ステロイド性抗炎症剤)

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